DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD): CONOCIENDO LAS DISTINTAS MUTACIONES Y LA IMPORTANCIA DE UN DIAGNÓSTICO ACERTADO
PUBLIRREPORTAJE: ESPACIO AUSPICIADO POR PTC THERAPEUTICSDr. Ricardo Erazo
Neurólogo en Hospital Calvo Mackenna y Clínica Alemana
Especialista en enfermedades neuromusculares
La distrofia muscular de Duchenne, enfermedad muscular ligada al X, es la patología muscular más común en el preescolar y escolar en todo el mundo excepto en Japón, país en el cual es más frecuente la distrofia muscular congénita de Fukuyama.
La enfermedad de Duchenne, si bien es una sola enfermedad, es producida por diversas mutaciones, lo cual cobra importancia al momento de elegir opciones terapéuticas que van a depender de la mutación que tenga cada niño. Esto nos ha obligado a neurólogos, genetistas y pediatras a estudiar en profundidad la genética para definir en forma exacta las mutaciones precisas que originan la distrofinopatía en cada paciente.
A grandes rasgos hay dos grupos de mutaciones:
Las macro duplicaciones/deleciones. Realizando una analogía con un tren y los exones, podemos decir que son 79 carros (exones) de tren y puede fallar uno, estar ausente, o bien, estar duplicado. Eso produciría alteraciones, y al cortarse se llaman duplicaciones o deleciones. Ahora bien, si falta uno o más carros del tren o exones, hay que ver los fragmentos que quedan. Por ejemplo, cuando el segmento 49 y 51 quedan ahí, esos dos no pueden ensamblarse y al no ensamblarse no se podrá producir la distrofina. Existen deleciones del exón 8, del 12 al 14, que son la mayoría y para cada una de esas mutaciones habría tratamientos distintos, que se llaman skipping o salto de exones.
Las otras son las mutaciones puntuales. Recurriendo de nuevo a la analogía con el tren, significa que están todos los carros pero que uno de los carros no tiene ruedas y por lo tanto al no tener ruedas no va a permitir que el resto de los carros se mueva. Las mutaciones puntuales son más pequeñas, pero igual de dañinas y generadoras de la misma Distrofia Muscular de Duchenne. La mitad de esas mutaciones puntuales son las mutaciones sin sentido, las cuales equivalen al 12% de casos de DMD, los cuales son susceptibles de un tratamiento. En este caso no se trata de un tratamiento de skipping o salto de exones que es lo que se ve en los casos de deleciones, sino que el tratamiento consiste en un fármaco que desbloquea el codón de parada (o stop) existente en el ARN mensajero, lo que permite que puede ser leído por los ribosomas hasta el final y hacer posible la síntesis de la proteína distrofina, haciéndola viable y capaz de funcionar. Esto permite que el niño mejore su fuerza muscular y prolongue su tiempo de marcha independiente lo cual ya ha sido comprobado en los últimos 5 años. Este fármaco ha sido aprobado por diversas agencias reguladoras y es el único que se está utilizando actualmente en pacientes, teniendo la dificultad del alto costo que tiene.
La importancia del diagnóstico acertado
Para comprender los esfuerzos y los pasos a seguir con cada paciente, es necesario recurrir a la prueba genética, examen con el cual uno obtiene el tipo de mutación. Sin embargo, hay una salvedad, en caso de encontrar una deleción determinada, hay que saber distinguir a cuál hace referencia ya que no todos los niños que tienen una deleción pueden tener Duchenne, sino su versión más leve de la enfermedad la cual es la Distrofia Muscular de Becker. Acá se nos presenta un problema clave ya que hay niños que tienen una mutación sugestiva de Becker pero el diagnóstico clínico de Duchenne y viceversa. Ahí surge otro examen que puede ser complementario para estos casos: la Biopsia Muscular.
Antes del estudio genético, que se ha extendido a nivel mundial, hacíamos el diagnóstico solo con la biopsia muscular. Ahora se puede prescindir de la biopsia gracias al estudio genético en determinados casos, no obstante, en algunos casos, cuando hay deleciones, es necesario complementar con la biopsia muscular para detectar si hay distrofina en el músculo del niño o no. De esa manera, uno puede ver con la microscopía óptica si el paciente tiene esta falla y así poder proceder con el diagnóstico. Se estima que cerca del 10% de los casos pueden presentar estos diagnósticos compartidos (de Duchenne y Becker). En el caso de los pacientes con mutación sin sentido, susceptibles a ser tratados, no requieren biopsia muscular ya que es imposible que exista un paciente con Becker y dicho tipo de mutación.
Sobre las mutaciones, las más comunes son las deleciones. Por ejemplo, la mutación entre los exones 49, 50, 52, que son susceptibles del tratamiento skipping 51, corresponden al 15%. Las que son susceptibles al skipping 53, es decir que son fallas del exón 52 o 54 son alrededor del 10%. La deleción alrededor del exón 45, es decir, 44, 46, son alrededor del 8%, y así van disminuyendo sus porcentajes. Sumando todas las deleciones alcanzamos cerca del 70%. Si bien son mayoritarias, no basta con conocer eso, es fundamental conocer el tipo de mutación para establecer si es susceptibles a qué tipo de skipping.
Acá quiero detenerme en tres características claves de los pacientes para transitar hacia un correcto diagnóstico:
- Los niños con DMD, que solo afecta a varones, a partir de los dos y tres años empiezan a percibir debilidad, sobre todo en la cintura pélvica: al niño le cuesta subir escaleras y levantarse desde el suelo. Otro punto muy importante es que estos niños pueden tener compromisos cognitivos, a veces retraso de lenguaje o trastorno del espectro autista. Cuando se ven estas características en potenciales pacientes es fundamental realizar la maniobra de Gowers, que consiste en hacer que el niño acostado en el suelo, se levante sin ninguna ayuda de terceros. Si al momento de pararse trepa sobre el mismo, es decir, se afirma de sus rodillas y piernas, es una señal clave de una enfermedad muscular. Con esta prueba uno puede ganar mucho tiempo para poder descartar otras afecciones.
- Otro signo relevante es la pseudohipertrofia de los gemelos. Se encuentran muy voluminosos y al tocarlos son de una consistencia diferente de lo normal. En el fondo, es una falsa hipertrofia porque no es de músculos, es tejido adiposo, y eso hace que parezca un músculo muy desarrollado.
- Y, por último, otro punto clave a considerar son las pruebas hepáticas, específicamente las transaminasas, las cuales se encuentran elevadas en pacientes con DMD. Por eso, en todo niño con hipertransaminasemia no asociada a signología hepática, es fundamental que el pediatra solicite un examen de creatinfosfokinasa, que si está elevada confirma el origen muscular de la hipertransaminasemia, permitiendo diagnosticar distrofia muscular en estos pacientes.
Antiguamente, cuando no existía el examen de creatinfosfokinasa, solicitaban biopsias hepáticas creyendo que el niño tenía enfermedad del hígado, cuando en realidad se trataba de una enfermedad muscular, llevando a pediatras a este error diagnósticos.
Los genes protectores para conocer la gravedad caso a caso
La gravedad o la progresión de la enfermedad no está determinada por la mutación en particular, ésta dependería de la variación individual, lo cual tiene directa relación con los genes protectores. Estos genes protectores se han descubierto recientemente y no están en la lista de los estudios genéticos comerciales. Antiguamente, se suponía que existían estos genes protectores ya que se observaba en algunos casos los niños ya a los 7 años ya dejaban de caminar mientras otros lo hacían hasta los 18. Esto se debe principalmente a los genes protectores, como también existen genes aceleradores de la pérdida de la marcha.
Anecdóticamente, tenemos el caso de un adulto de 21 años, de apellido mapuche, que mantiene su marcha independiente y no se ha tratado con nada aparte de los corticoides, el cual es un medicamento que se le administra a todos los pacientes Duchenne desde los 4 años.
El rol del pediatra y el diagnóstico temprano
Un punto a tener en cuenta cuando un niño presenta un trastorno de la marcha, es que sea derivado tanto al neurólogo como al traumatólogo. Esto debido al error que frecuentemente se comete cuando se supone que es un tema traumatológico, lo que a veces retarda el diagnóstico a tiempo. Y en ese sentido, el desafío no está en que se soliciten exámenes errados, sino que se interpreta erróneamente el aumento de las transaminasas y esta situación se soluciona, como ya vimos, pidiendo una CPK. Si este examen es normal, quiere decir que el origen es hepático y no muscular, por lo que hay que seguir ese respectivo proceso.
En resumen, es crucial que los pediatras deriven simultáneamente al neurólogo y al traumatólogo cuando vean trastornos de la marcha en un preescolar o escolar, con el fin de no demorar el diagnóstico, lo que es perjudicial para el tratamiento de los pacientes con DMD.
En esta misma línea, el diagnóstico oportuno es fundamental. En primer lugar, por el asesoramiento genético. Si uno hace el diagnóstico de forma oportuna se le puede advertir a la madre, quien es la portadora de la enfermedad, que puede repetirse la patología en otro hermano y agravar el problema. Adicionalmente, cuando el tratamiento corticoidal se inicia antes de los 4 años (incluso a los 3 años) se observa una evolución más favorable del niño con DMD.
Antes de los corticoides los niños dejaban de caminar entre los 8 y 10 años de vida; con estos pueden caminar hasta los 12 o 13 años. Con los tratamientos actuales, como la terapia génica, esperamos poder llegar a la cura de la patología en, esperemos, la próxima década.
Referencias
- National Institutes of Health. Genetics Home Reference. Duchenne and Becker muscular distrophy. Disponible en: https://bit.ly/2xDAYkN (consultado el 2 de abril de 2020) 2. Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, et al. Mutational spectrum of DMD mutations in dystrophinopathy patients: application of modern diagnostic techniques to a large cohort. Hum Mutat. 2009; 30(12): 1657-66. 3. Leturcq F, Tuffery-Giraud S. Aspects génétiques et moléculaires des dystrophinopa-thies. Arch Pediatr. 2015; 22(12 Suppl 1): 12S3-11. 4. Aartsma-Rus A, Ginjaar IB, Bushby K.The importance of genetic diagno-sis for Duchenne muscular dystrophy. J Med Genet 2016; 53: 145–151.