AADC: LA ODISEA DIAGNÓSTICA DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES POCO FRECUENTES
PUBLIRREPORTAJE: ESPACIO AUSPICIADO POR PTC THERAPEUTICSPor Dra. Consuelo Durand
Neuróloga Infantil
Directora Médica de Laboratorio Chamoles
¿Qué es la Deficiencia de Descarboxilasa de Aminoácidos Aromáticos y porqué es importante que los pediatras conozcan esta enfermedad?
La Deficiencia de Descarboxilasa de Aminoácidos Aromáticos (AADC) es un error congénito del metabolismo de los neurotransmisores, la herencia es autosómica recesiva y causa una depleción de serotonina, dopamina, noradrenalina y adrenalina. El gen alterado responsable es DDC que codifica la enzima AADC que interviene en la vía final de la biosíntesis de los neurotransmisores serotonina y dopamina, este último es precursor de noradrenalina y adrenalina. El cuadro clínico se caracteriza por síntomas motores, autonómicos y conductuales.
La deficiencia de AADC es una enfermedad poco frecuente con alrededor de 100 pacientes diagnosticados reportados en el mundo, pero la incidencia global se desconoce ya que no hay programas de screening neonatal. A pesar de esto se sabe que en ciertas poblaciones como en los asiáticos, es más prevalente, probablemente por un efecto fundador.
La prevalencia en los países de Latinoamérica se desconoce, pero como todas las enfermedades poco frecuentes, se cree que está subdiagnosticada. El diagnostico tardío es la situación más común por eso es muy importante difundir los aspectos relacionados a esta enfermedad.
Es fundamental que los pediatras conozcan los signos y síntomas con los que se manifiesta la deficiencia de AADC, porque son los primeros a quienes los padres van a consultar. De esta manera si los pediatras pueden sospechar un trastorno del metabolismo de los neurotransmisores, como la deficiencia de AADC, van a poder orientar a los pacientes para que se haga un diagnóstico oportuno y van a evitar múltiples interconsultas y exámenes complementarios innecesarios.
¿Cuáles son las manifestaciones clínicas de la enfermedad?
El cuadro clínico en la mayoría de los pacientes se presenta en los primeros meses de vida con hipotonía, crisis oculógiras, ptosis palpebral, distonía, hipokinesia, retraso del desarrollo y disfunción autonómica. Además, hay que tener en cuenta que hay pacientes que se presentan con formas más leves de la enfermedad.
La hipotonía se caracteriza por ser de predominio axial y a veces está acompañada de hipertonía de miembros, es el síntoma inicial en la mayoría de los pacientes junto con las crisis oculógiras y el retraso psicomotor. Sin dopamina los pacientes raramente adquieren los hitos motores de maduración.
Los movimientos anormales que predominan son la distonía, hipokinesia y las crisis oculógiras, que son movimientos de elevación de la mirada o desviación lateral, que pueden durar minutos u horas y se deben a espasmos distónicos de los músculos oculares, manifestación de la depleción de dopamina. Son un signo clave en los trastornos de los neurotransmisores que no deben confundirse con epilepsia.
Si bien los pacientes pueden presentar convulsiones, no es la característica principal.
Los síntomas autonómicos de presentación son: ptosis palpebral, congestión nasal, sudoración excesiva, sialorrea, trastornos del sueño, trastornos digestivos como reflujo gastroesofágico, diarrea o constipación, inestabilidad en la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca o la tensión arterial.
Por la depleción de serotonina los pacientes pueden manifestar irritabilidad, llanto excesivo, retraso en el desarrollo cognitivo y del habla. Muchas veces se presentan trastornos conductuales con características de autismo.
Los médicos debemos sospechar deficiencia de AADC en pacientes que tienen hipotonía inexplicable, trastornos del movimiento (especialmente crisis oculógiras), retraso del desarrollo y síntomas autonómicos. Otra característica importante es la fluctuación de los síntomas durante el día.
En algunos pacientes se diagnosticó erróneamente parálisis cerebral por lo tanto es importante pensar en esta enfermedad en niños con parálisis cerebral de etiología no aclarada.
¿Qué exámenes complementarios se pueden solicitar para el diagnóstico?
Con respecto a los exámenes complementarios, en el laboratorio general, en algunas ocasiones se puede detectar hipoglucemia y aumento de prolactina. Es importante destacar que los pacientes habitualmente no muestran alteraciones en las neuroimágenes, lo que resulta una clave para pensar en trastorno de neurotransmisores.
Para hacer el diagnostico de deficiencia de AADC podemos analizar los neurotransmisores en LCR, que requiere una punción lumbar bajo condiciones muy rigurosas de toma de muestra y de traslado al laboratorio especializado.
Podemos llegar al diagnóstico mediante estudios genéticos, solicitando la secuenciación del gen DDC, mediante un panel de genes o un exoma.
Es posible medir la actividad enzimática pero este estudio no está disponible actualmente en Latinoamérica.
Lo más practico en nuestro medio es solicitar un marcador, el 3-OMD, que se encuentra aumentado en la deficiencia de AADC. La toma de muestra para realizar este estudio es de una manera muy sencilla, mediante la impregnación de gotas de sangre en un papel de filtro especial, de la misma manera que se realiza la pesquisa neonatal y se envía al laboratorio mediante correo postal.
Otro estudio que puede orientar al diagnóstico es la cuantificación de ácidos orgánicos urinarios en un laboratorio que sea capaz de informar la relación del ácido vanilláctico y vanilmandélico, ya que esta relación se encuentra aumentada en los pacientes con esta enfermedad.
Tanto si se encuentran alteraciones en 3-OMD como en los ácidos orgánicos, se debe confirmar posteriormente con el estudio molecular, actividad enzimática o perfil de neurotransmisores en el LCR.
¿En qué consiste el tratamiento?
Por el momento no hay un tratamiento específico de la deficiencia de AADC, pero sabemos que algunos fármacos pueden ser más beneficiosos para los pacientes y tal vez, más importante aún, sabemos que otros fármacos pueden empeorar los síntomas como por ejemplo el haloperidol o la metoclopramidaz, por lo que deben evitarse.
El enfoque para el tratamiento debe ser multidisciplinario e interdisciplinario incluyendo el abordaje de complicaciones específicas, como las del sistema nervioso autónomo y el estatus distónico que también puede ser una manifestación de la enfermedad.
La esperanza está puesta en la terapia génica que se encuentra en etapas muy avanzadas de investigación.
El objetivo de dar a conocer aspectos de esta enfermedad es que podamos diagnosticar más rápidamente a estos pacientes, que de otra manera realizan lo que llamamos la “odisea diagnóstica”, que tanto daño les hace a las familias de los pacientes con enfermedades poco frecuentes.
Bibliografía
Wassenberg, T., Molero-Luis, M., Jeltsch, K. et al. Consensus guideline for the diagnosis and treatment of aromatic l-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency. Orphanet J Rare Dis 12, 12 (2017). https://doi.org/10.1186/s13023-016-0522-z