LA IMPORTANCIA DEL ROL DEL PEDIATRA EN LA SOSPECHA DIAGNÓSTICA DE DEFICIENCIA DE AADC

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La Deficiencia de Descarboxilasa de L-Aminoácidos Aromáticos, también conocida como Deficiencia de AADC, es un error congénito en la biosíntesis de neurotransmisores provocado por la presencia de variantes patogénicas en el gen de la dopa-descarboxilasa (DDC), que codifica la enzima AADC¹.

La ausencia de esta enzima provoca una deficiencia combinada grave de dopamina, serotonina y otras catecolaminas (noradrenalina y adrenalina). Y a su vez, la ausencia de estos neurotransmisores inhibe la señalización neuronal en el sistema nervioso central necesaria para el desarrollo neurológico, la conducta y la actividad neurovegetativa. De esta manera, los pacientes presentan incapacidad para lograr los hitos del desarrollo motor. ^1,2,3

En la siguiente imagen se muestran los síntomas asociados a los niveles reducidos de neurotransmisores específicos en pacientes con Deficiencia de AADC: ^1,2,12

Prevalencia: Debido a la rareza de la deficiencia de AADC y la falta de conocimiento de la enfermedad entre los médicos, se desconoce su prevalencia global. La prevalencia en los recién nacidos entre los pacientes en riesgo con sospecha clínica de trastornos de neurotransmisores está entre 1:42.000 y 1:90.000 en Estados Unidos. La prevalencia de la deficiencia de AADC en recién nacidos parece ser mayor en los países asiáticos. Por ejemplo, se informa que la incidencia es de 1:32.000 en un estudio de screening realizado en recién nacidos en Taiwán. ^{1,2,5, 8-10}

Aun así, se estima que el 90% de los casos de deficiencia de AADC no están diagnosticados.²

SIGNOS Y SÍNTOMAS

La Deficiencia de AADC se puede manifestar a través de un amplio espectro de síntomas. Los más comunes incluyen ^1,11:

• Hipotonía
• Retraso en el desarrollo
• Síntomas autonómicos
• Movimientos anormales, especialmente CRISIS OCULOGIRAS

Los síntomas psicomotores suelen ser evidentes y entre los más frecuentes se incluyen alteraciones de la marcha, distonía, disquinesia, temblor, crisis oculógiras (movimientos oculares similares a convulsiones), ptosis e hipotonía axial. En menor medida, pueden aparecer crisis epilépticas, alteración del sueño, irritabilidad, disforia, síntomas seudoautistas e inestabilidad de la temperatura. ²

En una cohorte internacional de pacientes con deficiencia de AADC (n = 52):

Los síntomas iniciales más frecuentes fueron hipotonía (75 %), crisis oculógiras (62 %) y retraso psicomotor (62 %)

DIAGNÓSTICO & ROL DEL PEDIATRA

Los síntomas aparecen a temprana edad, generalmente durante el período neonatal. La edad media de aparición de los síntomas es de 2.7 meses. A pesar de que los síntomas aparecen a tan corta edad, la edad media en el momento del diagnóstico es de 3.5 años. Los pacientes suelen recibir un diagnóstico erróneo debido a la similitud de los síntomas experimentados con otras patologías, tales como parálisis cerebral, epilepsia y autismo. Debido a estos síntomas, los pacientes con diagnósticos no confirmados de trastornos neurológicos se deberían someter a los diferentes análisis para la Deficiencia de AADC. ^1,5,6

El rol del pediatra en la sospecha y detección temprana es fundamental.

Para poder diagnosticar la Deficiencia de AADC, al menos 2 de los 3 análisis de diagnóstico principales deben dar positivos, según los lineamientos de consenso. ^1,2

• Perfil metabólico de neurotransmisores en LCR (líquido cefalorraquídeo)
• Panel genético o análisis de genes individuales
• Medición de actividad enzimática en plasma

También se pueden realizar otros análisis complementarios, como la prueba de gota de sangre seca (para medir la concentración de 3-OMD en plasma) y un análisis de ácidos orgánicos en orina. ^4,7

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Referencias:

1. Wassenberg T, et al. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:12;
2. Himmelreich N, et al. Mol Genet Metab. 2019;127:12–22;
3. Chien YH, et al. Lancet Child Adolesc Health. 2017;1:265–273;
4. Chen PW, et al. Clin Chim Acta. 2014;431:19-22;
5. Hyland K, Reott K. Prevalence of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency in at-risk populations. Poster presented at: 21st Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT); May 16-19, 2018; Chicago, IL.
6. Kurian MA, Dale RC. Movement disorders presenting in childhood. Continuum (Minneap Minn). 2016;22(4):1159-1185
7. Lee HC, et al. Clin Chim Acta. 2012;413:126–130.
8. Chien YH, Chen PW, Lee NC, et al. 3-O-methyldopa levels in newborns: result of newborn screening for AADC deficiency. Mol Genet Metab.2016;118(4):259-263.
9. Hwu WL, Chien YH, Lee NC, Li MH. Natural history of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency in Taiwan. JIMD Rep. 2018;40:1-6.
10. Opladen T, Cortès-Saladelafont E, Mastrangelo M, et al; International Working Group on Neurotransmitter related disorders (iNTD). The International Working Group on Neurotransmitter related Disorder (iNTD): a worldwide research project focused on primary and secondary neurotransmitter disorders. Mol Genet Metab Rep.2016;9:61-66.
11. Brun L, Ngu LH, Keng WT, et al. Clinical and biochemical features of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. Neurology. 2010;75(1):64-71.
12. Evers EA, et al. Curr Pharm Des. 2010;16:1998–2011